2月15日🕊🙃，球速体育（籌）藥學院副教授🧬🦆、中國科學院深圳先進技術研究院研究員殷勤團隊開發了基於動態動力學拆分的吲哚不對稱氫化新策略，能高效構築結構新穎的手性吲哚啉化合物庫。相關成果發表於化學領域頂級期刊Journal of the American Chemical Society🎰🥛。
榮念新博士和聯培碩士生周澳為本文第一作者🌑，聯培碩士生梁明蓉和王守國研究員也為本工作做出了重要貢獻，殷勤教授為唯一通訊作者，球速体育（籌）/中國科學院深圳先進技術研究院為通訊單位。
據統計🧑🔬，上市小分子藥物中超過2/3含有一個或多個手性中心，已發現的天然產物中含多個手性中心的分子不計其數（圖2）🚥，重要手性化合物的精準合成已經成為合成化學領域最具活力和挑戰的領域。
動態動力學拆分 (DKR) 是手性合成領域高效製備光學純多手性化合物的理想方法🧚🏽，可將外消旋底物的兩種對映體轉化為單一對映體產物，這種巧妙的策略可以克服傳統“動力學拆分”最大理論產率 50% 的限製💪🏻。因此，DKR在構建具有多個立體中心的手性分子方面展示了巨大的潛力。基於 DKR 的不對稱還原已被廣泛研究並發展為製備具有連續手性中心的醇或胺的重要手段👩🏻🎤。通過選用合適的手性催化體系🫅🏻，借助消旋底物一對對映異構體與手性催化劑之間存在的“匹配-不匹配”效應，最終誘導生成的產物具有高對映選擇性（ee）和高非對映選擇性（dr）（圖3）🚵🏿♀️。然而👩🏼🏫，這種有用方法主要局限於能夠烯醇化的酮或活化亞胺🫣✍️，其他類型的底物則很少被探索。
因此，開發更多能適用於 DKR 策略的底物類型將顯著拓寬該策略的用途並有可能擴大已有化合物結構多樣性，助力新藥物發現。
氮雜環是藥物中最常見的官能團之一，在過去十年中，氮雜環芳烴的直接不對稱氫化已成為製備手性氮雜環的一種簡單而實用的方法，在藥物合成中取得了廣泛的應用🐥。尤其是2/3-單取代或2,3-二取代吲哚的不對稱氫化受到了國內外科學家們很大的關註◾️，這主要是因為所獲得的手性吲哚啉產物是許多天然生物堿或生物活性分子的核心骨架🧑。然而，與氮上帶保護基的吲哚相比，未保護吲哚的直接高對映選擇性氫化極具挑戰✊，並且只有少數例子可以很好地實現2,3-二取代吲哚的對映選擇性和非對映選擇性控製（周永貴🫲🏻、張緒穆🎗、範青華🚈、董秀琴🔑、Arai等團隊有相關報道）。值得一提的是，所有報道的工作都只能獲得帶有環內手性中心的吲哚啉。
殷勤團隊設想在吲哚的C2 位上引入含有構型不穩定（易消旋化）的手性取代基🛤🙋🏿♂️，通過基於DKR的不對稱還原過程，從而獲得同時帶有環內和環外相鄰連續手性中心的吲哚啉產物（圖4）。據檢索，在本工作之前👳🏿♀️，外消旋 2-取代吲哚的高效不對稱還原尚未被報道🗾，並且此種關於吲哚雜芳烴的DKR轉化新策略也未被建立和驗證。經過大量的條件優化，課題組成功地證明了其設想，首次實現了易製備的帶有α-取代基的吲哚-2-乙酸酯的直接氫化，本文提出和驗證的概念可以潛在地應用於其他雜芳烴，從而提供快速獲得具有多個手性中心的其他類型的手性N-雜環🔝。其他亮點還包括：
（1）該方法為快速獲得含有環內🏄🏽♂️🥓、環外相鄰連續手性中心的全新手性吲哚啉結構提供了高效實用的手段🧑🏻🦰，產物具有優異的收率、dr和ee。可以耐受多種芳基或烷基 α-取代基（> 30 個示例，高達 99% ee & > 20:1 dr）。新型手性吲哚啉結構的產生可以擴大化學空間🧑🦱，促進藥物發現。
（2）機理研究表明，DKR 過程依賴於外消旋底物的兩種對映體的快速相互轉化，並通過酸促進芳香性吲哚和非芳香性環外烯胺中間體之間的異構化來實現🍾🚶♂️➡️。此外，作者還建立了一個合理的涉及氫鍵的過渡態模型來解釋該反應中獲得的優異非對映選擇性。
（3）反應可以實現克級進行，產物可以很容易地轉化為非天然β-氨基酸、氨基醇或其他可在有機合成或多肽化學中應用的衍生物🔈。
殷勤團隊將動態動力學拆分策略創造性應用於吲哚雜環的不對稱氫化，能高效構築結構新穎的手性吲哚啉化合物庫，進一步擴展了手性氮雜環化學空間，為藥物研發提供了潛在的新物質基礎🐒。該方法為研究其他芳雜環的類似轉化提供了範例🚜。
圖1 研究內容示意圖
圖2 含有多個連續手性中心的吲哚啉生物堿
圖3 已有策略和適用範圍
圖4 本工作設想和結果
圖5 底物範圍
原文鏈接
招聘信息：
殷勤團隊因工作需要招聘博士後2-3名😉，要求：研究領域為有機化學或藥物化學🧑🏿🏫，優先考慮在不對稱催化、金屬有機化學、藥物化學等領域有較強的研究能力和成果者。
長期招聘聯培和實習生（不限名額）😽，要求：化學方向在讀研究生，對有機合成👩🏼🦰、藥物化學等方向有強烈興趣，工作認真、勤奮踏實、自律性強♨️，願意進一步深造。
課題組網站：
https://www.x-mol.com/groups/yin_qin
